Locus HLA klasy II i podatność na Podoconiosis AD 4

Z grupy 567 ważnych testów tylko 11 miało wartości P mniejsze niż 0,01 (tabela 5 w dodatkowym dodatku), a żadne nie były istotne po korekcji Bonferroniego (z progiem P <0,05 ÷ 567 lub P <8,8 × 10 -5). Test haplotypu genomewidu wykazał, że osiem SNP HLA klasy II, które miały największe znaczenie w analizie asocjacji pojedynczych markerów, utworzyło haplotyp znacząco związany z podoconiozą (P = 4,5 x 10-8) (tabela 6 w dodatkowym dodatku). Osiem SNP HLA klasy II utworzyło jeden blok haplotypowy, a średnia nierównowaga sprzężeń w obrębie bloku była słaba (r2 = 0,41) (ryc. 3 w dodatkowym dodatku). SNP były 0,3 do 7 kb z wiodącego SNP (rs17612858) w badaniu asocjacji genomewidu. Kondycjonowanie analizy przez uwzględnienie rs17612858 jako współzmiennej spowodowało, że powiązanie haplotypów było nieistotne (P> 10-3), co oznacza, że rs17612858 wyjaśnił prawie wszystkie zaobserwowane efekty haplotypu (tabela 7 w dodatkowym dodatku). Wieloetapowa analiza regresji wieloczynnikowej potwierdziła również, że tylko rs17612858 ma niezależny efekt (iloraz szans dla homozygoty drobnocząsteczkowej TT w porównaniu z homozygotą AA o dużym allelu, 4,58 [95% CI, 2,61 do 8,04], iloraz szans TA vs. AA, 1,68 [95% CI, 1,03 do 2,73]).
Znaleźliśmy osiem SNP, z których sześć było heterozygotycznych, w granicach 20 kb rs17612858 w dwóch populacjach HapMap (wydanie 3.2) z Afryki: Joruba z Ibadanu, Nigerii i Maasai z Kinyawa, Kenia. Pięć z sześciu heterozygotycznych SNP miało mniejsze częstotliwości alleli, które różniły się istotnie pomiędzy dwiema populacjami, a także różne struktury haplotypów (Tabela 8 i Figura 4 w Dodatku Aneks).
Testowanie Stowarzyszenia na bazie rodziny
Tabela 2. Tabela 2. Związki polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) z podoconiozą w rodzinnych testach asocjacyjnych. Rodzinne badanie asocjacyjne obejmowało 202 tercety rodzinne. Wybrano 24 SNPs z najbardziej znaczącymi wartościami P z analizy asocjacji genomewidu, z których 21 z powodzeniem genotypowano (Tabela 9 w Dodatku Uzupełniającym). Genotypy w każdym markerze były w równowadze Hardy ego-Weinberga (P <0,001 dla niespokrewnionych osobników). Średnia szybkość genotypowania wynosiła 0,97, a średnia heterozygotyczność markera wynosiła 0,40. Analiza pojedynczych markerów za pomocą rodzinnego testu asocjacji wykazała znaczące związki między podoconiozą a 7 z 21 SNP (P <0,05). Allele rs1063355, rs17612633, rs17612858 i rs17867526 wykazały znaczny overtransmisję zarówno w modelach dodatków, jak i recesywnych. Główne allele rs17843604 i rs9271100 wykazały znaczny overtransmisję w modelu recesywnym, a główny allel rs17211510 wykazywał nadmierną transmisję w modelu addytywnym. Iloraz szans dla każdego z tych powiązań w modelu addytywnym wynosił około 1,5 (tabela 10 w dodatkowym dodatku). Sześć z siedmiu SNP zmapowanych do genu HLA-DQA1, HLA-DQB1 lub HLA-DRB1 (tabela 2).
Trzy stowarzyszenia utrzymywały istotność statystyczną po zastosowaniu korekty Bonferroniego dla progu wartości P mniejszego niż 0,007 w modelu recesywnym. Analiza haplotypów na podstawie rodziny wykazała, że haplotyp GCCTTC – utworzony przez SNP HLA o znaczącym związku w testach asocjacyjnych na podstawie pojedynczych markerów – został nadtonowany u chorego rodzeństwa (P <0,01) (Tabela 11 w dodatkowym dodatku).
Stowarzyszenia HLA Class II
Tabela 3. Tabela 3. Dystrybucja alleli HLA-DRB1, HLA-DQA1 i HLA-DQB1 związanych z podoconiozą. Zbadaliśmy powiązania między typami HLA i podoconiozą za pomocą dwóch modeli. W pierwszym modelu testowaliśmy powiązanie z obecnością allelu (w przeciwieństwie do jego braku). Poszczególne allele DRB1 * 0701 (P = 0,02), DQA1 * 0201 (P = 0,02) i DQB1 * 0202 (P = 0,03) nadawały podatność na podoconiozę. Istniały również istotne ochronne powiązania z DRB1 * 0102 (P <0,001), DRB1 * 1302 (P = 0,04), DQA1 * 01MV (P <0,001) i DQB1 * 0501 (P = 0,001). Haplotyp zbudowany z tych alleli, DRB1 * 0102-DQA1 * 01MV-DQB1 * 0501, był również związany z podoconiozą (P = 0,01) (Tabela 3). Pełna lista alleli HLA i ich statystyki asocjacyjne znajduje się w Tabeli 12 Dodatku Uzupełniającego.
W drugim modelu testowaliśmy pod kątem asocjacji z obecnością dwóch alleli (vs. brak) i tylko jednego allelu (w przeciwieństwie do żadnego). W tym modelu, haplotyp DRB1 * 0701-DQB1 * 0202 DRB1 * 0701-DQB1 * 0202 (P = 0,04), a także allel (P = 0,02), wiązał się ze zwiększoną szansą na posiadanie podoconiozy (iloraz szans, 1,92) (Tabela 13 w Dodatek dodatkowy).
Dyskusja
Stosując podejście genomewidów, zidentyfikowaliśmy związek między wariantami genetycznymi w regionie HLA klasy II z HLA-DQA1, HLA-DQB1 i HLA-DRB1 oraz podokoniozą, zaniedbaną chorobą tropikalną, która dotyka około 4 milionów ludzi na całym świecie.
[patrz też: kardiolog dziecięcy, leczenie endometriozy forum, leczenie depresji ]
[więcej w: panaceum koszalin, przychodnia łomżyńska, gorzelnia 505 ]