Locus HLA klasy II i podatność na Podoconiosis AD 5

Najsilniej związane SNP zostały zwalidowane w zestawie rodzin za pomocą rodzinnych testów asocjacyjnych, a typowanie HLA wykazało, że specyficzne allele HL i haplotypy były istotnie związane z różnicowym ryzykiem choroby. Oszacowaliśmy, że SNP HLA związane z podoconiozą w tym badaniu wyjaśniały 15,6% wariancji genetycznej podokoniozy, zwiększając ryzyko o czynnik 2 do 3. Związek HLA klasy II sugeruje, że podoconioza jest chorobą zapalną, w której pośredniczą komórki T. Początkowym wyzwaniem dla aktywacji komórek T jest rozpoznanie antygenowego peptydu związanego z cząsteczką HLA na komórkach prezentujących antygen16. Chociaż cząsteczki HLA klasy II są kluczowe dla prezentacji egzogennych (tj. Obcych i zazwyczaj patogenicznych) antygenów, są również zamieszani w choroby wywoływane przez minerały, takie jak krzemica i beryloza. W beryliozie, która jest związana z HLA-DPGlu69, możliwe mechanizmy patogenezy obejmują modyfikację własnego peptydu przez beryl, umożliwiając prezentację własnego peptydu przez cząsteczki HLA klasy II lub bezpośrednie wiązanie berylu i zmianę HLA- Kieszeń wiążąca peptyd 17-21 W podoconiozie, allele DRB1 * 0701, DQA1 * 0201 i DQB1 * 0202 mogą pełnić rolę funkcjonalną w prezentacji antygenów komórkom T, prowadząc do indukcji odpowiedzi immunologicznej i rozwoju choroby w odpowiedzi na obecnie nieokreślony antygen gleby lub minerał.
Dane genetyczne HLA z populacji afrykańskich są ograniczone. De Bakker i jego współpracownicy włączyli próbki z nigeryjskiej populacji Joruba podczas konstruowania mapy haplotypów HLA i SNP o wysokiej rozdzielczości.22 Wymagało to wpisania klasycznych genów HLA i ponad 7500 SNP, które przeanalizowano razem w celu identyfikacji informacyjnych tagów SNP, które przechwyciły zmienność w regionie HLA. Spośród SNP HLA okazało się być związane z podoconiozą, tylko rs106335 został zidentyfikowany jako informacyjny tag SNP na Joruba. Brak zbieżności ponad SNP pomiędzy dwoma badaniami może nie być zaskakujący, biorąc pod uwagę dużą różnorodność populacji afrykańskich pod względem częstotliwości alleli, lokalnych układów nierównowagi powiązań i rozległej podstruktury populacji.23,24 Aby to zademonstrować, porównali częstości alleli i strukturę haplotypów dla 8 SNP w obrębie 20 kb najsilniej związanego markera z naszego badania (rs17612858) wśród dwóch populacji HapMap (wydanie 3.2) z Afryki: Joruba z Ibadanu, Nigerii i Maasai z Kinyawa, Kenia. Sześć z tych 8 SNP było heterozygotycznych; 5 z tych 6 miało mniejsze częstotliwości alleli, które różniły się istotnie pomiędzy dwiema populacjami, a także różne struktury haplotypów (Tabela 8 i Figura 4 w Dodatku Uzupełniającym). To odkrycie wskazuje, że pojedyncza grupa w Afryce nie może być traktowana jako wskaźnik prognozowania alleli HLA wszystkich innych populacji na kontynencie, w tym populacji etiopskiej Wolaita.
Wybraliśmy bosych, starszych uczestników jako superkontrolerów – ludzi, którzy byli wystarczająco wystawieni na czynnik ryzyka środowiskowego, by rozwinąć podokoniozę, ale tego nie zrobili. Te kontrole zostały uwzględnione przy założeniu, że będą miały mniejszą liczbę wariantów genetycznych niż pacjenci. Chociaż stosowanie takich kontroli może wprowadzać uprzedzenia w odniesieniu do innych czynników, najważniejsze jest w badaniu kliniczno-kontrolnym, że grupa kontrolna jest wolna od choroby.25 To podejście zostało z powodzeniem zastosowane w innych badaniach, 22, 26 i było pomocne w tym odkryciu (etap 1) badanie związku genomewidu w celu zidentyfikowania wariantów ryzyka dla podoconiozy. Prawdopodobieństwo, że warianty biorące udział w przeżyciu przeciwko innym chorobom może być nadreprezentowane w grupie kontrolnej, jest niewielkie, ponieważ wyniki rodzinnego testu asocjacji potwierdziły wyniki badania powiązań genomu i ponieważ HLA nie ma żadnego znanego wpływu na długowieczność. [27]
Identyfikacja dodatkowych genetycznych czynników ryzyka o znaczeniu dla genomu mogła być ograniczona przez małą próbkę i niższą zawartość informacji w markerach zawartych w macierzy SNP stosowanych w naszej populacji badawczej afrykańskich przodków w porównaniu z populacjami o europejskim pochodzeniu.28,29 Replikacja naszych wyników w większej grupie pacjentów z podoconiozą i kontrolami z użyciem specyficznych dla populacji, gęstszych macierzy SNP jest potrzebna, aby poinformować przyszłe kierunki badań.
[przypisy: lekarz sportowy, leczenie dzieci, stomatolog włocławek ]
[przypisy: rodon leszno, bobotic forte, acodin ulotka ]